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客戶案例 | NC二連發(fā)!代謝組學(xué)-代謝流技術(shù)助力周文教授團(tuán)隊在多發(fā)性骨髓瘤研究中的新突破(一)

麥特繪譜
2023.5.31

多發(fā)性骨髓瘤(Multiple Myeloma, MM)是一種常見于中老年人血液系統(tǒng)漿細(xì)胞惡性腫瘤,隨著我國人口老齡化不斷增長,MM發(fā)病率呈明顯上升趨勢。當(dāng)前MM重要臨床問題是耐藥所誘導(dǎo)的復(fù)發(fā)難治。因此,深入研究MM發(fā)病和耐藥機(jī)制成為探索新的診療方法的重要策略。

2022年7月,中南大學(xué)湘雅醫(yī)院周文教授課題組在Nature Communications(IF=17.694)期刊上在線發(fā)表了題為“Blocking glycine utilization inhibits multiple myeloma progression by disrupting glutathione balance” 的論文。該研究發(fā)現(xiàn)了骨髓微環(huán)境中氨基酸代謝失衡是MM發(fā)病和耐藥的新機(jī)制,提示從代謝角度干預(yù)氨基酸來源、攝取和分解可為MM治療提供新思路。(麥特繪譜為本研究提供非靶向代謝組、Q300全定量代謝組和代謝流(13C2-Glycine)檢測服務(wù);另外,麥特繪譜創(chuàng)始人/香港浸會大學(xué)賈偉教授作為共同作者之一參與本項研究)

臨床代謝組學(xué)分析

研究人員首先對來自健康志愿者(HD)和多發(fā)性骨髓瘤患者(MM)的外周血(PB)血漿和骨髓(BM)液進(jìn)行非靶向代謝組學(xué)分析,發(fā)現(xiàn)與健康人相比,MM患者的氨基酸上調(diào),脂肪酸下調(diào);篩選到10個差異代謝物(VIP>1,F(xiàn)C>1.2,p<0.05),包括甘氨酸、L-脯氨酸、肌酐、鳥氨酸、L-谷氨酸、L-纈氨酸、硬脂酸、棕櫚酸、巖芹酸和亞油酸。其中甘氨酸在PB血漿和BM中VIP值最大。進(jìn)而靶向代謝組學(xué)(Q300全定量代謝組)證實(shí)MM患者的BM和PB血漿中甘氨酸濃度均顯著升高。ROC分析顯示BM和PB血漿中的甘氨酸可有效區(qū)分新診斷的MM患者和HD健康者,曲線下面積(AUC)分別為1和0.94。關(guān)聯(lián)性分析發(fā)現(xiàn)甘氨酸濃度與MM臨床特征(漿細(xì)胞百分比、DS階段、免疫球蛋白亞型和貧血)之間具有相關(guān)性,提示甘氨酸與MM患者不良預(yù)后和惡性進(jìn)展有關(guān)。

圖1. 甘氨酸與MM患者不良預(yù)后相關(guān)

體外體內(nèi)實(shí)驗(yàn)證實(shí)甘氨酸剝奪抑制骨髓瘤細(xì)胞增殖

與正常細(xì)胞相比,研究者在MM細(xì)胞系中觀察到甘氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白溶質(zhì)載體(SLC6A6/9)的上調(diào),因此猜測MM細(xì)胞相對于正常對照細(xì)胞從環(huán)境中吸收了更多的甘氨酸。接下來,研究人員分別通過細(xì)胞和小鼠實(shí)驗(yàn),分別給細(xì)胞有/無甘氨酸的培養(yǎng)基培養(yǎng),以及給小鼠有/無甘氨酸的飲食飼養(yǎng),發(fā)現(xiàn)無論在體內(nèi)還是體外,去除外源性甘氨酸均可顯著抑制MM腫瘤細(xì)胞的增殖,減緩腫瘤進(jìn)展,無甘氨酸飲食也可以減輕小鼠的骨損傷程度。

為探索甘氨酸代謝與骨損傷的關(guān)聯(lián),進(jìn)一步通過代謝流(13C2-Glycine)分析發(fā)現(xiàn),ARP1和5TGM1細(xì)胞系中外源甘氨酸代謝衍生的谷胱甘肽(GSH)有助于促進(jìn)MM細(xì)胞增殖,而無甘氨酸喂養(yǎng)異種移植MM小鼠無論是腫瘤大小還是GSH水平均顯著低于正常飲食小鼠。這些結(jié)果說明,外源甘氨酸的缺乏通過破壞骨髓瘤細(xì)胞內(nèi)谷胱甘肽的平衡來抑制增殖。

圖2. 甘氨酸衍生的谷胱甘肽GSH促進(jìn)MM細(xì)胞增殖

抑制GLDC可抑制MM細(xì)胞的增殖

甘氨酸裂解體系(GCS)主要由幾種蛋白質(zhì)組成,包括甘氨酸脫氫酶(GLDC)、GCS蛋白H(GCSH)、氨甲基轉(zhuǎn)移酶(AMT)和二氫硫辛酰胺脫氫酶(DLD)。研究人員發(fā)現(xiàn)外源性甘氨酸剝奪降低了MM細(xì)胞中NADH/NAD+的比率,表明外源甘氨酸可以被該系統(tǒng)裂解。RNA測序數(shù)據(jù)顯示外源甘氨酸缺失導(dǎo)致GLDC下調(diào)。為了確定GLDC是否在MM中起作用,敲低MM細(xì)胞中GLDC蛋白,發(fā)現(xiàn)細(xì)胞增殖被抑制,GSH水平降低,并且NADH/NAD+的比值降低,說明抑制甘氨酸脫氫酶GLDC可抑制MM細(xì)胞增殖。

甘氨酸的來源及其在MM耐藥中的作用

臨床中發(fā)現(xiàn)由MM細(xì)胞分泌的基質(zhì)金屬蛋白酶MMP13(靶向軟骨降解的主要酶)介導(dǎo)的骨膠原降解,進(jìn)而增加MM患者的甘氨酸水平。接下來的檢測發(fā)現(xiàn),與新診斷的患者相比,復(fù)發(fā)患者的甘氨酸濃度低得多,但葡萄糖濃度相似。ROC曲線分析表明甘氨酸可能有助于區(qū)分復(fù)發(fā)和新診斷的MM患者。另外,實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)添加甘氨酸增加了ARP1細(xì)胞對治療藥物硼替佐米(BTZ)的抗性,敲低SLC6A9或甜菜堿處理可阻斷MM細(xì)胞對甘氨酸的利用,阻礙其增殖并增強(qiáng)硼替佐米對MM細(xì)胞效應(yīng)。這些發(fā)現(xiàn)提示甘氨酸缺失可能增強(qiáng)BTZ對MM細(xì)胞的敏感性和藥效,阻斷甘氨酸攝取抑制細(xì)胞增殖并增強(qiáng)BTZ對骨髓瘤細(xì)胞的作用可能成為一種很有前景的MM治療策略。

圖3. 由MM細(xì)胞分泌的MMP13介導(dǎo)的骨膠原降解,增加MM患者的甘氨酸水平

因此,本研究確定了甘氨酸是MM的關(guān)鍵代謝調(diào)節(jié)劑,揭示了MM進(jìn)展的分子機(jī)制,提示通過阻斷甘氨酸攝取抑制細(xì)胞增殖并增強(qiáng)BTZ對骨髓瘤細(xì)胞的作用,可能成為一種很有前景的MM治療策略。

參考文獻(xiàn)

Xia, J., Zhang, J., Wu, X. et al. Blocking glycine utilization inhibits multiple myeloma progression by disrupting glutathione balance. Nat Commun.?2022.

繪譜幫你測

上述研究涉及的非靶向代謝組學(xué)、靶向代謝組學(xué)(氨基酸譜、Q300全定量代謝組)和代謝流分析均由麥特繪譜提供檢測服務(wù)。截至2023年5月,我們已協(xié)助客戶與合作伙伴發(fā)表SCI文章300+篇,累計影響因子3000+,包括Science, Cell Metabolism, Immunity, Gut, Signal Transduction and Targeted Therapy, Science Translational Medicine等頂級期刊。

麥特繪譜專注于代謝組學(xué)與轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)疾病研究領(lǐng)域,擁有成熟的代謝組學(xué)檢測平臺,以全定量靶向代謝組學(xué)技術(shù)為核心,包括全球獨(dú)有技術(shù)Q1000,Q500、Q300、Q200和各類小分子代謝物單獨(dú)檢測方法共20+系列,兼顧非靶和廣靶。同時還有菌群16S測序、宏基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)等多組學(xué)及聯(lián)合分析等全套解決方案。獨(dú)家的檢測技術(shù)、全面的數(shù)據(jù)報告及專業(yè)科研級別的售后探討,助您科研探索之路不斷創(chuàng)新和突破。歡迎聯(lián)系獲取詳細(xì)資料!

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